生理药代动力学

    生理药动学( physiologically based pharmacokinetic，PBPK) 模型是将全身各器官组织以生理、理化、生化的参数及吸收、分布、代谢与排泄( ADME)相关的数据进行公式化的描述，并借助于血液/淋巴循环网络，模拟机体循环系统的血液流向，将各器官组织连接起来并遵循质量平衡原理进行药物在体内的代谢

   1 PBPK的建模方法

    PBPK 模型是基于作用机制的模型，与传统房室模型中以浓度-时间数据为特性不同的是，PBPK模型是根据药物的药代动力学(PK)、药物的生化特性以及机体解剖学和生理结构而定，它将每个相应的组织器官单独作为一个房室看待，房室间借助血液循环连接，房室的选择不依赖于某一特定药物的性质，而是将每个房室内药物复杂的ADME过程简化，列出质量平衡微分方程，再利用计算机软件进行计算，PBPK模型能够计算总的代谢产物群体，和那些由于被迅速排泄或代谢而没有进入系统循环的代谢物质。模型不仅可以区分组织中不同的转运蛋白，而且还可以描述其转运的过程，因此能更好地反映药物在体内的分布情况。

    一般的PK模型是通过“自上而下”法建模，“自上而下”法是利用观察到的临床数据，估计数据均值及主体间可变性，确定药物PK参数的方法，而基于机制的PBPK建模通常使用“自下而上”法，“自下而上”法是利用临床前药物的ADME数据，使用药物特异性参数进行体外建模，并利用数学方法对生理过程及药物的作用机制作出准确的描述，从而预测体内的PK特征。

    “中间”法是指上述两种方法结合，依赖临床前数据和质量守恒定律，结合计算机模拟预测药物的PK 参数，可以优化模型的预测性能，提高使用PBPK 模型的灵活性。

  2  PBPK模型的结构

    PBPK模型的结构应该包括: ①来源于组织的解剖结构，并在机体的组织或系统中有明确定义的隔室; ②选择的隔室与建模目的应具有关联性。基于以上两点选择的主要组织器官，通过静脉池与动脉池形成的血液循环将其连接成1个整体主要器官及血流方向的经典生理药代动力学模型。构建模型首先要明确研究的目标器官，除2个血室外，还应包括代谢器官(一般为药物代谢器官肝脏，有时候也可能是肠道) 、消除器官(如肾，也可能是肺或大肠)、给药器官(如肠、皮肤或肺)、作用器官(如心、脑、脂肪等)。在一些更加细化的模型中，还将研究目标之外的器官分为“快平衡器官”和“慢平衡器官”，以达到建立最小细化模型的目的。

    PBPK模型的结构比较灵活，可以根据研究目的不同构建适合的模型。一套 研究数据可以通过建立不同目的的PBPK模型，获得相应的结果。可以提供药物 的代谢信息、靶器官信息、蛋白结合信息等，结合药效学研究结果，有助于分析药物作用的机制。

       3  PBPK 建模的常用软件

    PBPK建模中选择合适的药动学软件是很重要的，需要确定其输入参数，并利用体外试验或计算机模拟等方法对相关参数进行测定。Berkeley Madonna、Stan、GNU MCSim、MATLAB and Simulink productfamilies、NONMEM、ADAPT 5等开放性软件已经开发多年，在药物研发中的群体药动学研究、D优化设计等方面具有重要作用，软件的应用需要大量生理、生化、药物相关数据以及对用户友好的输入和输出接口。

    Simcyp Simulator、GastroPlus、PK-Sim、CloePredict属于药物研发和监管中为PBPK建模设计的专用软件系统，它们有独立的群体数据库，整合了大部分必需的、不同种属的生理和生化参数，旨在为用户提供友好的模型界面来输入药物特异性参数，并根据需求选择模拟预测、参数估计和灵敏度分析等选项。Simcyp Simulator可用于人群差异性的预测，支持很多给药途径，包括静脉注射、口服、吸入给药、经皮给药。GastroPlus支持的给药途径包括: 静脉注射、口服、眼部给药、吸入给药、舌下给药、口腔黏膜(包括颊黏膜和舌下黏膜)给药等，可以进行种属间外推，预测化合物在人体内的血浆和各个组织药-时曲线，预测不同剂量下动物的药-时曲线，模拟不同年龄人群的药物代谢动力学(PK)行为等。PK-Sim支持的给药途径有: 静脉注射、口服、皮下注射、真皮给药和用户自定义，灵活性较高，且所有的模型参数都可用于特定案例，其模型结构固定，不需要专业的建模知识。Cloe Predict支持静脉注射和口服，该软件是一件基于服务器的产品，能模拟简单的完整PK过程和药物的理化性质。

 4   PBPK模型的应用

    用PBPK 模型可以: (1)预测任何组织和器官中药物及代谢产物浓度的经时过程; (2)定量地描述病理、生理参数变化对药物处置的影响; (3)结合体外数据预测药物在体内PK行为，或将在动物中获得的结果外推至人体，预测药物在人体血液及组织中的浓度。

    PBPK模型应用的范围主要包括2个领域：环境、药物毒性和危险性评估; 药物动力学和新药开发。PBPK建立的数学模型，可以整合不同剂量-效应和机械数据，从而更准确地将动物实验数据外推到人类，评估在毒性环境下对人体的危害，这是模型发展初期主要应用的领域。近些年，模型在药代动力学研究和新药研发中的应用逐渐增多，此外在群体药代动力学研究、药物相互作用研究、PK-PD等研究中也显示出其优势和特色。

   5  不足与展望

    PBPK模型的应用多种多样，已广泛应用于工业、学术和监管领域，但也有不足之处，由于建立模型需要较多的模型参数值，而这些模型参数值的获得需要大量的实验测量，其成本较大，且有些物种的参数较难获得，所以并不总能建立科学可信的PBPK模型。

    另外，来自体外测定或计算机模拟的方法输入参数的变异性较高，与人体生理学相关的输入参数的精确值较低，物种体外-体内相关性较差且存在不确定性等问题限制了吸收预测、目标人群中的暴露预测和药物开发中药物相互作用(DDI)风险评估等领域的应用。

    因此，随着药物相关知识的积累，努力改进体外试验，更好地了解影响药物暴露的因素及其在不同个体中的变异性，以及提高系统参数的可信度可以扩大PBPK模型的应用范围。随着PBPK模型的不断发展，以期最终达到个性化给药建议的目的，以提供安全有效、个性化的给药方案并避免不良的DDI。

参考文献

[1] Zhuang X, Lu C. PBPK modeling and simulation in drug research and development[J]. Acta Pharm Sin B, 2016, 6(5): 430-440.

[2]  Kuepfer L, Niederalt C, Wendl T, et al. Applied Concepts in PBPK Modeling: How to Build a PBPK/PD Model[J]. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 2016, 5(10): 516-531.